被视为最有潜力的下一代肿瘤免疫治疗手段

文｜胡香赟

(相关资料图)

编辑｜海若镜

今年8月初，武汉滨会生物正式启动A股上市辅导，在国内沉寂许久的溶瘤病毒疗法赛道重新激起一朵水花。早在两个多月前，美国FDA授予其溶瘤病毒候选药物进入快速通道资格，用于治疗抗PD-1单抗治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤。

人类对溶瘤病毒的漫长研究可追溯至20世纪初。尽管2000年后也曾有相关药物获批上市，但直到2015年美国FDA首次批准安进的Imlygic，溶瘤病毒能成药的事实才真正在全世界范围内获得认可，也一度引起投资热潮：据36氪不完全统计，2021年该领域投融资金额逼近8亿美元；在国内，2015年来布局相关管线的企业里，公开披露的融资募资已达百起。

技术层面，伴随溶瘤病毒联合疗法、静脉给药等方面的突破，美国癌症研究协会年会（AACR）也已连续三年将溶瘤病毒连同CAR-T、免疫检查点抑制剂等一道，视为最有潜力的下一代肿瘤免疫治疗手段。

狂热背后一个无法忽略的事实是，直到目前，全球获批的4款溶瘤病毒药物中，一款已经退市，一款“被当成了笑话”，还坚持在市场上的则销售表现平平；而其他在研品种虽数量众多，进展普遍没有市场期待得那么快。

钱和信心都可能有烧完的一天。在此之前，面对瘤内给药困难、缺乏生物标记物、适应症规模有限等诸多限制条件，溶瘤病毒是否真的能为肿瘤免疫疗法带来下一个“爆款”？

回溯过往几十年行业对溶瘤病毒疗法的探索历程，本文将试图回答：溶瘤病毒赛道在国内是怎么火起来的？为什么这么多年没有批出一款新药？未来的机会还有多少，以及当前市场上有哪些公司值得关注。

两款海外新药带火中国市场

在国内，诸如滨会生物等溶瘤病毒概念公司虽也是伴随着2010年前后Biotech创业潮而兴起，但当时的中国投资界普遍对此知之甚少，即便是少部分了解过2006年三维生物在国内获批的溶瘤病毒药物“安柯瑞”的人，对这一赛道也并不看好。“他们问我，‘批了这么多年，你见过有人用吗’？”有溶瘤病毒企业创始人李飞对36氪回忆称。

这事儿其实怪不到投资人的头上。从20世纪初医学界首次发现感染流感病毒的白血病患者病情能得到缓解开始算起，溶瘤病毒研究已发展百年，进展却始终缓慢。

由于未能解决天然病毒靶向性缺失、致病性等缺陷，相关适应症疗效一直欠佳。直到上世纪末基因编辑技术开始应用于溶瘤病毒修饰中，相关产品研发才缓慢步入正轨：但哪怕是Imlygic，也是在病毒骨架被设计出来的25年之后，才终于被做成一款药。

2015年，这款产品被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤，溶瘤病毒研究也在资本的加持下迎来进入快车道。动脉橙数据库显示，2015年至今，布局溶瘤病毒管线的企业融资及IPO相关事件共有102起；剔除IPO、定向增发等项目之后，IPO阶段前融资事件共80起。

数据来源：动脉橙、公开信息

2021年时，该赛道的热度第二次在国内迎来小高峰，仅头部概念企业复诺健一家就拿到2亿美元的D轮融资。而这一年早些时候发生的另一件大事是，第一三共的Delytact单药治疗恶性胶质瘤的适应症首次在日本获批，成为全球第四款获准上市的溶瘤病毒药物。

药物开发企业的繁荣同步延展到了“卖水人”的地盘。2022年，和元生物作为国内首家CGT CDMO上市企业登陆科创板时，执行的40多个订单里有一半是溶瘤病毒项目，合同总额达到了2.2亿人民币。其第一大客户，正是2015年由靶向溶瘤病毒国际发明人周国瑛创办的溶瘤病毒企业亦诺微。

“国内的溶瘤病毒产业远远热于美国。”回顾过往10年行业的发展过程时，李飞评价称。据沙利文统计数据，当前国内溶瘤病毒在研药物开展的临床试验接近40项。“大大小小、知名不知名的做溶瘤病毒公司、CXO企业大概有50多家。相较之下，北美的溶瘤病毒企业是很少的。”

“只不过，我们50多家公司，到现在为止没有一个人把药做出来。”李飞自嘲称。

疗效不佳制约市场潜力

核心技术问题尚未被完全解决，但却被外界推着快速向前走，或许是导致国内溶瘤病毒领域仍未跑出一款新药的原因。李飞也认为，回国做溶瘤病毒的人虽然很多，但“行业整体目前还没有成长到能够进入主流的阶段”。

倒推回最原始的问题，溶瘤病毒是一种有复制能力、可分解破坏肿瘤的病毒。能够在不杀伤正常细胞的情况下使肿瘤细胞裂解。溶瘤病毒死亡后，肿瘤细胞释放出的肿瘤相关抗原会继续诱导全身抗肿瘤免疫反应，使未暴露于病毒的远处肿瘤消退。目前，行业常见的溶瘤病毒有腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒等十多种，但目前为止国际公认能够成药的暂时只有疱疹病毒。

虽然这种“以毒攻毒”的方法听起来诱人，但修改一个天然病毒，让它真的能发挥这样的作用却很难，因为哪怕在基因编辑技术的加持下，在确保病毒复制能力可以保证疗效的同时，又不丧失安全性也不是件容易事。“病毒能够被人改造的余地并不大，且具有随机性，哪一个蛋白能改，哪种外源基因可以被加到什么为止，没有在病毒学领域的几十年研究积累是做不到的。”近期，亦诺微创始人在接受36氪采访时解释称。

骨架修改不到位，后期疗效必然大打折扣，这也是当前很多溶瘤病毒产品并未达到市场期待的“颠覆”效果的原因。

以近期退市的美国明星溶瘤病毒公司Oncorus为例，受益于Imlygic获批，2016年刚成立一年时，Oncorus就拿到了超6000万美元的A轮融资；后来，即便是在产品尚处临床前阶段，成药性也未被验证的情况下，还是成功在纳斯达克上市。但由于一期临床结果不及预期，8名受试者只有1人出现部分缓解，很快引起投资者不满。Oncorus从一路从终止核心产品研发、砍掉溶瘤病毒技术平台，走向了资金流断裂、破产裁员。

Oncorus破产或许是个例，但溶瘤病毒药物表现不佳却是常态。哪怕是Imlygic，其活性也仅限于市场小众的黑色素瘤，这也导致产品上市后销售表现平平，2017年时只有4000万美元出头，即便到了2021年，也仅增长到8000万美元。一位该药物病毒骨架的研发者称，Imlygic上市后，安进每年的专利分成几乎就没涨过。

技术层面之外，临床试验费用昂贵、患者入组难、肿瘤免疫治疗竞争药物类型众多等外部市场因素也是影响溶瘤病毒药物开发进展缓慢的原因。

以临床试验规则为例，在国内，想做基因治疗产品只有单次给药没有问题后才能做多次给药试验，导致临床进展缓慢；如果开海外临床，FDA虽然不对给药次数做研制，但价格几乎是国内的7倍。“一个便宜但速度慢，一个速度快但非常贵，结果就是都很难。”李飞总结称。

综合原因导致不仅是在中国，全球在研溶瘤病毒药物进展其实都不快。沙利文数据显示，全球进入临床阶段的在研溶瘤病毒药物中，I期占比超过50%， I/II期、II期占比分别为20%和25%，III期比例仅有3%。

机会常在，但考验更大

近两年，除已递交IPO的滨会生物外，同期较早一批成立的溶瘤病毒概念企业大多已进入C、D轮融资阶段，如复诺健、亦诺微、威溶特、康万达等。不过，在潜在的百亿市场面前，仍不断有新企业出现。

比如2022年成立的微可蔚，创始人王尧河是伦敦大学肿瘤细胞与基因治疗首席教授，在溶瘤病毒成果转化领域已有20多年的研究经历。成立同年，微可蔚就拿到了数百万美元天使轮融资。同处在早期融资阶段的还有般若生物和映辉医药，两家企业分别在2019年和2021年拿到Pre A轮融资。

这些带有创业属性的溶瘤病毒企业，大多带有鲜明的新时代Biotech特点：创始人从海外归来，在病毒学领域深耕几十年，有些可能还是过往获批药物的发明团队成员。

只不过，当前创新药领域的投资逻辑可能不再像10年前那样简单。在溶瘤病毒这类“从一开始就是要做创新药”，而非开展跟随式研发的领域，“创新”本身已经成为一个迷人又危险的概念。

“过去在原研阶段，如果团队非常强，且有很深的工业、商业化背景，一定非常受投资人欢迎。但现在有了团队之后，市场会要求你先拿到临床批件；有了批件要看安全数据；有了安全数据又要再审核疗效。即使这些全都有了，人家会继续说三期临床也很容易失败，要不等公司的三期临床做完之后再联系？真的做完之后，口径就变成了‘市场还有没有临床需求’。市场非常不友好，尤其是对中后期估值较高的企业来说。”李飞解释道。

尽管如此，并不代表溶瘤病毒市场就毫无胜算。国内政策方面，CDE先后于2021年和2023年颁布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》和《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，指导溶瘤病毒相关企业进行规划发展。

与此同时，伴随着赛道内企业在溶瘤病毒联合疗法、静脉给药等方面的不断创新和突破，多重利好之下，溶瘤病毒疗法出现下一个“爆款”并不是完全没有可能性。

虽然，这份乐观可能还是要等药物被做出来之后再说。

溶瘤病毒赛道公司盘点：

溶瘤病毒领域公司

滨会生物

滨会生物成立于2010年，由已获批上市溶瘤病毒T-VEC（Imlygic）的原研团队成员刘滨磊博士创办，是当前国内溶瘤病毒领域发展速度排在前列的公司，已于今年8月启动A股IPO进程。公司建立了拥有自主知识产权、行业领先的溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗平台，与核酸药物、蛋白药物及细胞治疗多平台协同开发Ⅰ类生物新药。

2018年和2021年两年，滨会生物核心产品BS001（OH2）注射液先后获得NMPA和FDA许可开展临床试验，成为全球首个以Ⅱ型单纯疱疹病毒为载体进入临床研究的溶瘤病毒。

复诺健

复诺健是一家临床阶段的生物技术公司，致力于开发以增强全身抗肿瘤免疫力为目的的下一代溶瘤病毒免疫疗法。公司于2021年完成约1.2亿美元D2轮融资。

目前，复诺健已开发两个机理高度互补的药物平台，其中溶瘤病毒平台，通过全球首创的转录与翻译双重调控病毒骨架，搭载多个协同性有效载荷，不仅可以提升溶瘤效果还可以调节肿瘤微环境。而mRNA肿瘤药物平台，与溶瘤病毒有机结合，双重加持将进一步扩大协同抗肿瘤的效果。

阿诺医药

2016年，阿诺医药改制成立于中国杭州，在中美两地均设有研发及临床运营中心，现已通过“联合创新”及“自主研发”的模式已打造了多个全球化的产品管线，目前涵盖10余种抗肿瘤候选药物。2021年时，公司完成近一亿美元D轮融资。

溶瘤病毒领域，阿诺医药的溶瘤病毒产品AN1004在2019年时获国家药监局批准，在中国开展AN1004与paclitaxel联用治疗HR+/HER2- mBC患者的III期临床试验。

亦诺微

亦诺微成立于2015年，创始人周国瑛参与了美国FDA批准的首款溶瘤病毒产品T-VEC的研发工作，也是靶向溶瘤病毒国际发明人。

亦诺微是一家专注于研发合成生物载体递送平台的技术型公司。公司建设了集完整的科学逻辑、研发技术及生产工艺为一体的OVPENS平台，并在此基础上发展出溶瘤病毒、肿瘤疫苗、生物工程化外泌体等三大子平台，用于支持Best in Class的单药管线与联合用药的早期研发，临床研究及商业化合作进程，满足肿瘤与非肿瘤领域的临床需求。凭借科研团队在溶瘤病毒领域的积累，亦诺微利用疱疹病毒设计出一款全新的溶瘤病毒，进展最快的管线已在中、美两地同步进入二期临床。

威溶特

威溶特创立于2015年年初，是一家抗癌药物研发商，于2021年完成C+轮融资。公司专注于针对多种癌症的溶瘤病毒、溶瘤病毒增效剂及伴随诊断试剂等系列产品的开发、生产及销售，建有生物实验室、药理室、病毒库、细胞库等配套设施，面向用户提供技术支持、产品咨询等服务。

康万达

康万达由中国溶首个获批的瘤病毒药物“安柯瑞”的发明人胡放博士创办，公司自2016年开始自主研发工作，现已完成C轮融资，曾获晨兴创投、华润集团等战略资本投资。

公司现已打造三种新型溶瘤病毒药物开发核心技术平台，包括痘苗病毒、腺病毒和单纯疱疹病毒，平台拥有清晰的自主知识产权及新一代溶瘤病毒项目管线。此外，康万达还建立了系统免疫疗法研发平台，结合溶瘤病毒药物与其他免疫治疗技术，开发高效的联合创新疗法，力争在癌症治疗上创造突破性临床疗效。

华药康明

华药康明成立于2019年4月，是强生上海孵化器Jlabs的孵化企业，公司致力于新一代创新型溶瘤痘苗病毒产品研发、转化及产业化，自主研发的创新药KM1已于2022年9月和12月分别获中国和美国临床试验批准，从PCC到IND仅用3年时间。

2023年6月，华药康明宣布完成新一轮数千万元融资，用于加速推进公司第一款溶瘤痘苗病毒产品KM1的临床试验进展和新场地的建设。融资领投方为深圳投控东海，橡栎投资、真石资本等参与融资。

恒翼生物

恒翼生物成立于2018年，由国家高层次人才专家李元念博士创办。恒翼生物于2020年时完成数千万人民币C轮融资，曾先后获得红杉资本、启明创投、泰格医药、淡马锡等国内外机构投资。公司目前在肿瘤、自身免疫和代谢等重大疾病领域均有布局，其中溶瘤病毒管线适应症覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（静脉给药）几大适应症。

映辉医药

映辉医药是一家从事溶瘤病毒研发，基于新一代溶瘤病毒技术平台，致力于开发中国溶瘤病毒Ⅰ类原创新药。2021年9月，映辉医药披露称已完成数千万人民币PreA+轮融资，投资主体为和盟创投。融资用于夯实基础，启动临床I期的研究工作及GMP生产车间建设。

般若生物

般若生物成立于2016年，是一家创新活体药物开发企业。公司融合了东西方在药物开发上注重系统和注重靶向的不同主导思想，借助近期快速发展的生物大数据和精准医疗技术，搭建针对实体瘤的溶瘤病毒加佐剂组合治疗、药物高反应患者群体筛选及患者疗效追踪三大平台。

溶瘤病毒领域CXO公司

和元生物

和元生物成立于2013年，是首家在科创板上市的CGT CDMO企业，公司专注于为基因治疗的基础研究提供基因治疗载体研制、基因功能研究等CRO服务；以及为基因药物的研发提供工艺开发及测试、IND-CMC药学研究、临床样品GMP生产等CDMO服务。

在溶瘤病毒领域，和元生物提供溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘病毒、水疱性口炎病毒等多种溶瘤病毒产品的CDMO服务。公司现有5000平方米的研发中心，以及约8.7万平方米的细胞和基因治疗GMP生产基地。

博腾生物

博腾生物成立于2018年年末，以上市公司博腾制药为依托，搭建了质粒、细胞治疗、基因治疗、溶瘤病毒、核酸治疗及活菌疗法等CDMO平台，提供从建库、工艺方法及分析方法开发、cGMP生产到制剂灌装的端到端服务，贯穿药物不同研发阶段。目前，博腾生物拥有超过 2万平研发与生产车间，上百个洁净车间，10条病毒载体GMP生产线和12条细胞治疗GMP生产线，成功为4个客户项目获得IND批件。

（文中李飞为化名）

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